本发明涉及到坎地沙坦酯的一种制备方法。该方法以坎地沙坦酸为起始原料，通过一锅法得到三苯甲基坎地沙坦酯，再由三苯甲基坎地沙坦酯在低级醇中脱去三苯基得到坎地沙坦酯。用本方法制得的坎地沙坦酯产品，纯度可达99.80％以上。该方法减少了反应的操作步骤和溶剂消耗，缩短了反应周期，并大幅度提高了三苯甲基坎地沙坦酯的收率，更适合于工业化生产。
1.一种坎地沙坦酯的制备方法，其特征在于包括下述制备步骤：第一步由坎地沙坦酸和三苯甲基氯在pH7至11的碱性条件下反应得三苯甲基坎地沙坦酸，该步骤所用溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种；碱性环境选自三乙胺、碳酸氢钾、碳酸钾中的一种；第二步第一步反应所得的三苯甲基坎地沙坦酸反应液不经处理，直接加入侧链1-氯乙基环己基碳酸酯，保持碱性环境，反应得三苯甲基坎地沙坦酯；第三步三苯甲基坎地沙坦酯经精制后得到精品，其精品在乙醇与甲苯的混合溶剂中，回流反应脱去三苯基，得坎地沙坦酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一步反应温度控制在60-90℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第二步反应温度控制在50-60℃。技术领域：本发明涉及一种坎地沙坦酯的制备方法，属于医药技术领域。背景技术：坎地沙坦酯是坎地沙坦的前体药物，可在胃肠道中完全水解而转化成具有抗高血压活性的坎地沙坦。坎地沙坦酯在临床上用于治疗各类轻中度高血压，该药在降低动脉血压的同时通常并不会伴有心动过速等不良反应，且停药后无血压反跳现象，更易被高血压患者，特别是老年患者所接受。工业化大生产一般以坎地沙坦酸为原料来制备坎地沙坦酯，文献报道以的合成坎地沙坦酯的方法有以下几种：中国专利CN1666989A第一步以二氯甲烷为溶剂进行反应，经水洗、浓缩后处理的粗品需要经过硅胶柱分离纯化再用乙酸乙酯/石油醚重结晶，收率84.5％。第二步以N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，反应完后用乙酸乙酯进行萃取，浓缩，粗品直接投入第三步反应，以盐酸水溶液进行反应，最后萃取需要硅胶柱分离纯化，收率89％。未报道终产品质量。由于需要硅胶柱层析，因此这种工艺不适合工业化大生产。W020070940152报道第一步以二氯甲烷为溶剂进行反应，反应完后经两次水洗，1次盐洗，浓缩，最后用乙酸乙酯进行结晶，这步收率为83.8％。第二步以DMSO为溶剂进行反应，经后处理只得到湿品粗品直接进行第三步反应，以乙醇为溶剂，第二步到终产品总收率为72.5％。未报道终产品质量。此方法采用2、3步反应合并的方法，反应中产生的杂质都带入终品中，不利于终产品的纯化和质量的提升。W02008012372报道第一步以二氯甲烷为溶剂进行反应，经水洗，浓缩，用甲基叔丁基醚进行结晶，收率87.9％。第二步以N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，收率达到98％，纯度98.0％。第三步以甲醇和二氯甲烷的混合溶剂进行反应得到终产品，反应，由于未报道干品的质量，无法计算这步收率。终产品HPLC纯度达到99.73％。WO2009157001、WO2011145100报道第一步用二氯甲烷为溶剂，反应后需要经过水洗，酸洗，盐洗，干燥浓缩后得到三苯甲基坎地沙坦酯再经过重结晶得到精品。此步收率为70.9％。第二步所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，反应完后加入水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩的产品用乙酸乙酯/正己烷进行重结晶，此步收率为88.04％。第三步以甲苯和甲醇的混合溶剂进行反应得到终产品，收率78.22％，但纯度只有99.0％。WO2011092666报道报道第一步以二氯甲烷为溶剂进行反应，经水洗，浓缩，反应收率与质量因处理方式不一样而结果相差较大。第二步以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，用二氯甲烷萃取浓缩，再用环己烷重结晶，未报道收率。第三步以二氯甲烷和甲醇为溶剂进行反应，收率为84％，纯度为99.24％。以上方法都是采用将第一步的反应液经过水洗，萃取，浓缩后再进行分离纯化后得到第一步产物三苯甲基坎地沙坦酸，再投入第二步，这样增加了生产工序，降低了生产效率，同时也增加了第一步反应溶剂的消耗。由于第一步进行后处理和产品精制纯化过程，对总的收率也会有所降低。发明内容：本发明要解决的问题是由坎地沙坦酸为原料到坎地沙坦酯合成工艺烦琐，收率不高，产品质量差的问题。本发明的技术方案是：一种坎地沙坦酯的制备方法，其特征在于包括下述制备步骤：一种坎地沙坦酯的制备方法，其特征在于包括下述制备步骤：第一步由坎地沙坦酸和三苯甲基氯在Ph值7至11的碱性条件下反应得三苯甲基坎地沙坦酸，该步骤所用溶剂选自甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺非质子化极性溶剂中的一种；碱性环境选自由三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钾，碳酸氢钠、碳酸钾，碳酸钠中的一种或几种HPLC法监测反应情况，当反应原料坎地沙坦酸＜2％时，即可进行下一步反应。可选加卤素催化剂之一：碘化钾，四丁基溴化铵，氯化三乙基苄铵。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>三苯甲基氯xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0坎地沙坦酸xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0三苯甲基坎地沙坦酸第二步第一步反应所得的三苯甲基坎地沙坦酸反应液不经处理，直接加入侧链1-氯乙基环己基碳酸酯，保持碱性环境，反应得三苯甲基坎地沙坦酯；ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>三苯甲基坎地沙坦酸xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa01-氯乙基环己基碳酸酯xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0三苯甲基坎地沙坦酯第三步三苯甲基坎地沙坦酯经精制后得到精品，其精品在低级醇与甲苯的混合溶剂中脱去三苯基，得坎地沙坦酯；所述低级醇选自甲醇或乙醇。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>三苯甲基坎地沙坦酯xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0坎地沙坦酯本发明优选的技术方案是第一步反应温度控制在60-90℃。本发明优选的技术方案是第二步反应温度控制在50-60℃。本发明优选的技术方案是第三步反应是在无水乙醇与甲苯的混合溶剂中，回流反应脱去三苯甲基，得坎地沙坦酯。本发明优选的技术方案是第三步反应是在无水甲醇和甲苯的混合溶液中，回流反应，脱去三苯甲基，得坎地沙坦酯。由于本方法在合成三苯甲基坎地沙坦酯时，采用两步反应一锅法制备的方法，减少了反应的操作步骤，缩短了反应周期，并大幅度提高三苯甲基坎地沙坦酯的收率，更适合于大生产，减少了溶剂的消耗。实例1第一步，500L反应釜中加入130公斤N，N二甲基乙酰胺，搅拌下投入22公斤坎地沙坦酸和17.3公斤无水碳酸钾，16.7公斤三苯甲基氯，四丁基溴化铵0.2公斤，搅拌10分种，开始升温到63±3℃，搅拌反应，HPLC检测反应液坎地沙坦酸剩余量＜2.0％。反应液直接留作下一步投料用。第二步，第一步反应液降温到55℃，加入1-氯乙基环己基碳酸酯12.4公斤，控温55-60℃反应，HPLC测反应液原料完全反应，反应液降温到20℃，搅拌下，将反应液慢速注入到400公斤冰水中，析出固体，过滤，滤饼水洗，再将滤饼投入500L反应釜中，加入270公斤二氯甲烷，搅拌将滤饼溶清，加入150公斤清水，搅拌洗涤2次，将有机层在50℃减压蒸至无馏分出，趁热加入290公斤乙腈，常温下搅拌析晶8小时，过滤，淋洗，抽干，45-50℃烘干12小时得三苯甲基坎地沙坦酯37.7公斤，摩尔收率88.4％，HPLC纯度99.5％。第三步，500L反应釜中，加入120公斤无水乙醇，甲苯360kg，投入30公斤三苯甲基坎地沙坦酯，搅拌升温，回流反应5小时，降温到0℃，搅拌析晶16小时，过滤得坎地沙坦酯粗品20.9公斤，摩尔收率97.3％，纯度99.6％。精制：500L反应釜中，加入126公斤无水乙醇，投入坎地沙坦酯粗品，搅拌升温到45℃全溶清，过滤，母液转入析晶釜中，降温到25℃，控温25℃析晶24小时，过滤得坎地沙坦酯精品17.0公斤，精制收率81.3％，产品纯度99.9％。实例2第一步，500L反应釜中加入260公斤N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下投入44公斤坎地沙坦酸和25.3公斤三乙胺，33.5公斤三苯甲基氯，氯化三乙基苄铵0.5公斤，搅拌均匀后开始升温到80℃，搅拌反应，HPLC检测反应液坎地沙坦酸剩余量＜2.0％。反应液直接留作下一步投料用。第二步，第一步反应液降温到55℃，加入1-氯乙基环己基碳酸酯24.8公斤，控温50-55℃反应，HPLC测反应液原料完全反应，反应液降温到20℃，搅拌下，将反应液慢速注入到800公斤冰水中，析出固体，过滤，滤饼水洗，再将滤饼投入1000L反应釜中，加入540公斤二氯甲烷，搅拌将滤饼溶清，加入300公斤清水，搅拌洗涤2次，将有机层在50℃减压蒸至无馏分出，趁热加入580公斤甲基叔丁基醚，20℃搅拌析晶10小时，过滤，淋洗，抽干，45-50℃减压烘干得三苯甲基坎地沙坦酯71.3公斤，摩尔收率83.6％，HPLC法检测纯度为98.9％。第三步，500L反应釜中，加入200公斤无水乙醇，甲苯600kg，投入50公斤三苯甲基坎地沙坦酯，搅拌升温，回流反应，降温到0℃，搅拌析晶16小时，过滤得坎地沙坦酯粗品34.0公斤，摩尔收率95.1％，纯度99.3％。精制：500L反应釜中，加入204公斤无水乙醇，投入坎地沙坦酯粗品，搅拌升温到45℃全溶清，过滤，母液转入析晶釜中，降温到25℃，控温25℃析晶24小时，过滤得坎地沙坦酯精品27.7公斤，精制收率81.4％，产品纯度99.9％。实例3第一步，500L反应釜中加入232公斤二甲基亚砜，搅拌下投入33公斤坎地沙坦酸和30.0公斤碳酸氢钾，25.1公斤三苯甲基氯，碘化钾0.3公斤，搅拌均匀后开始升温到88±2℃，搅拌反应，HPLC检测反应液坎地沙坦酸剩余量＜2.0％。反应液直接下一步投料。第二步，第一步反应液降温到55℃，加入1-氯乙基环己基碳酸酯18.6公斤，控温55-60℃反应6小时，HPLC测反应液原料完全反应，反应液降温到20℃，搅拌下，将反应液慢速注入到600公斤冰水中，析出固体，过滤，滤饼水洗，再将滤饼投入1000L反应釜中，加入405公斤二氯甲烷，搅拌将滤饼溶清，加入225公斤清水，搅拌洗涤2次，将有机层在50℃减压蒸至无馏分出，趁热加入405公斤乙酸乙酯，10℃搅拌析晶16小时，过滤，淋洗，抽干，45-50℃减压烘干得三苯甲基坎地沙坦酯55.5公斤，摩尔收率86.7％，HPLC纯度99.1％。第三步，500L反应釜中，加入160公斤无水乙醇，甲苯480kg，投入40公斤三苯甲基坎地沙坦酯，搅拌升温，回流反应5小时，降温到0℃，搅拌析晶16小时，过滤得坎地沙坦酯粗品27.7公斤，摩尔收率96.7％，纯度99.3％。精制：500L反应釜中，加入166公斤无水乙醇，投入坎地沙坦酯粗品，搅拌升温到45℃全溶清，过滤，母液转入析晶釜中，降温到25℃，控温25℃析晶24小时，过滤得坎地沙坦酯精品22.4公斤，精制收率80.9％，产品纯度99.8％。